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Lien assez étroit entre SHU et ces autres microangiopathies thrombotiques, que l’on appelle secondaires

"Il existe un lien assez étroit entre SHU et ces autres microangiopathies thrombotiques, que l’on appelle secondaires, pour la simple raison qu’au plan clinique, ces MAT secondaires sont typiquement caractérisées par une activité de la protéine ADAMTS 13 qui est normale ou en tout cas détectable, ce qui est une caractéristique commune avec les SHU. Il peut y avoir une insuffisance rénale, et les signes de microangiopathies autres font qu’il est très difficile de distinguer les SHU à  proprement parler de ces autres formes de microangiopathies secondaires. Un certain débat sémantique tend à rapprocher toutes ces formes de microangiopathies sous le chapeau des SHU de manière générale."

 

 

Pathologies liées aux immuns complexes

        

       Le phénomène d’Arthus

Ce phénomène, décrit en 1903 chez le lapin (réaction inflammatoire locale liée à des injections répétées, par voie sous-cutanée, et toujours au même endroit, de protéines hétérologues) fut alors considéré à tort comme une forme particulière d'anaphylaxie locale, dans la mesure où, après la phase de sensibilisation initiale par voie locale, la réintroduction de l'antigène par voie veineuse induisait un choc mortel d'aspect anaphylactique. Ce n'est qu'ultérieurement que le phénomène d'Arthus fut attribué à une réaction d'HS du type III, sur la base des données fournies par les études histologiques et immunologiques.

Etude expérimentale

Le phénomène d'Arthus est une réaction inflammatoire locale qui peut être induite par l'administration répétée (à raison d'une injection chaque semaine environ) d'une même substance à un même endroit de l'organisme. Il s'agit bien d'un phénomène immunologique, puisque :

          -         la substance injectée doit avoir les caractéristiques d'un antigène ;

          -         la réaction est spécifique, son déclenchement ne pouvant être obtenu que par la réinjection de l'antigène sensibilisant ;

          -         les premières injections, qui n'induisent aucune réaction visible, correspondent à la phase de sensibilisation, et induisent la production d'anticorps spécifiques (IgM, puis IgG) de l'antigène immunisant. Ces anticorps peuvent être détectés dans le serum par des méthodes de précipitation simples in vitro (Ouchterlony), et peuvent transférer passivement la sensibilisation à un animal non immunisé ;

          -         enfin, l'immunofluorescence directe permet de détecter, au niveau des lésions, des dépôts granuleux d'IC et de complément.

          Les aspects morphologiques du phénomène d'Arthus peuvent aisément être étudiés lorsque l'antigène est injecté itérativement au niveau de la peau, par voie intradermique (ID) ou sous-cutanée (SC): après la 2ème ou 3ème injection, se produit une réaction inflammatoire locale, tout d'abord transitoire et régressant après chaque injection, puis durable et caractérisée par de petites lésions hémorragiques.

          Enfin, vers la 7ème ou 8ème injection, on observe une nécrose, parfois longue à cicatriser.

          L'étude chronologique, anatomo-pathologique et histologique, permet de montrer que les lésions évoluent en plusieurs étapes :

          -         une phase initiale (premières heures suivant la réintroduction de l'antigène), caractérisée par la formation intravasculaire d'agrégats plaquettaires, associée à la formation de thromboses ;

-                 une phase ultérieure, pendant laquelle se constitue un infiltrat cellulaire riche en polynucléaires neutrophiles (PMNs), auxquels s'associent des cellules mononucléées, après la 24ème/48ème heure. Pendant cette phase, on observe également, le plus souvent, une prolongation des modifications vasculaires (agrégation plaquettaire, thromboses).

 Mécanisme des lésions (fig 3 et 4)

Lorsque l'antigène est injecté par voie locale, une faible quantité de cet antigène diffuse dans les vaisseaux sanguins avoisinants, où il se combine avec les anticorps spécifiques apparus à la suite des stimulations antigéniques précédentes. Il se forme alors localement des complexes immuns de grande taille (en excès d'anticorps) qui, lors des premières injections, restent dans la lumière vasculaire où ils sont aisément phagocytés; ceci explique le caractère initialement peu intense et transitoire de la réaction inflammatoire.

Lors des injections ultérieures, des immuns complexes de plus grande taille se bloquent dans les capillaires ; ces IC constitués d'IgM ou/et d'IgG vont activer le complément par la voie directe. La formation de C3b qui en résulte induit une agrégation et une activation des plaquettes, qui provoquent des thromboses localisées, et libèrent leur contenu en amines vasoactives (histamine chez le lapin).

D'autres facteurs (C4a, C2b) exercent des effets vasodilatateurs ou vasoperméabilisants directs.

D'autres enfin (C3a, C5a) induisent une dégranulation non spécifique des polynucléaires basophiles et des mastocytes; il s'ensuit une libération d'amines vaso-actives et de PAF-acether, ce dernier concourant à entretenir l'agrégation et l'activation plaquettaires. Le rôle joué par les mastocytes dans la pathogénie de ces réactions d'HS semi-retardée est étayé par les résultats d'études récentes menées chez les souris W/Wv (congénitalement dépourvues de mastocytes), chez lesquelles la formation des dépôts tissulaires de complexes immuns est significativement plus faible que chez les souris congéniques +/+ (possédant un nombre normal de mastocytes); de plus, une activation, par l'antigène, de basophiles préalablement sensibilisés par des IgE spécifiques formées, comme les IgM et les IgG, lors des premières injections de l'antigène, entraîne exactement les mêmes conséquences.

La conséquence immédiate de ces activations plus ou moins intriquées est une hyperperméabilité des capillaires où sont bloqués les complexes immuns. Ceux-ci peuvent alors facilement traverser la paroi de ces capillaires, et se déposer dans les tissus adjacents.

          Dans une seconde étape, qui résulte de l'activation continue du système du complément par les dépôts d'immuns complexes, se produisent les phénomènes suivants :

          -         la persistance des phénomènes vasculaires précédents (thromboses et augmentation de la perméabilité capillaire) ;

-                 l'attraction et l'activation, par le C3a et le C5a, des polynucléaires neutrophiles, qui libèrent leur contenu en enzymes lysosomiales toxiques dans le microenvironnement; ces polynucléaires neutrophiles libèrent également d'autres médiateurs (kallikréinogènes, PAF, leucotriènes, etc...), qui contribuent à entretenir la réaction inflammatoire locale. Ils parviendront toutefois, mais seulement au bout de plusieurs jours, à phagocyter les IC, d'où l'évolution favorable, mais parfois prolongée, du phénomène d'Arthus. Il est parfois possible d'observer, au sein de cet infiltrat cellulaire, un certain nombre de polynucléaires éosinophiles; attirées sur place par le C5a et par l'ECFA produit par les polynucléaires basophiles, ces cellules sont capables de phagocyter les complexes immuns, mais libèrent dans le microenvironnement des protéines basiques cytotoxiques. Quelques rares cellules monomacrophagiques peuvent parfois être aussi observées; elles participent au processus inflammatoire en libérant localement des médiateurs divers comme les leucotriènes, le PAF, des collagénases, etc...

 Le phénomène d’Arthus en pathologie humaine

Des réactions pathologiques dues à la formation locale de dépôts de complexes immuns peuvent être observées dans diverses circonstances, dans l'espèce humaine :

          -         injections répétées de substances antigéniques à un même endroit de l'organisme (ACTH, insuline de porc, sérums xénogéniques) ;

          -         rappels de vaccinations (antidiphtérique, antitétanique, antipoliomyélitique) chez des sujets hyperimmunisés ;

          -         enfin, et surtout, alvéolites "allergiques" extrinsèques : ces affections, anciennement appelées pneumopathies à précipitines, surviennent chez des sujets exposés de façon prolongée et/ou répétée à l'inhalation de certains antigènes organiques présents dans l'air ambiant. Il peut s'agir de moisissures du foin (maladie des poumons de fermier), d'antigènes (plumes, IgA secrétoires des défécations) d'origine aviaire (maladie des éleveurs d'oiseaux), et d'allergènes divers (champignonistes, fabricants de certains fromages, etc...). Sur le plan clinique et paraclinique, ces alvéolites se manifestent d'une façon à peu près stéréotypée : elles débutent par des épisodes aigus (pneumopathie aiguë fébrile, dyspnéisante et tussigène) qui surviennent 5 à 10 heures après l'exposition à l'allergène. Suit une phase subaiguë, caractérisée par une dyspnée qui tend à devenir permanente, spontanée et à l'effort, et qui s'accompagne de toux, parfois de douleurs thoraciques, et d'un état sub-fébrile, d'un amaigrissement et d'une altération de l'état général, tous signes susceptibles de faire évoquer une tuberculose ou un cancer broncho-pulmonaire. Il se développe ensuite une phase chronique, caractérisée par une insuffisance respiratoire chronique (fibrose) qui se complique, à terme, d'une insuffisance cardiaque chronique (coeur pulmonaire chronique). Au plan radiologique, on observe des anomalies variables, qui s'aggravent progressivement (syndrome intersticiel suivi de fibrose). Peuvent également être observés une atteinte pleurale (pleurésie, pneumothorax ou/et pneumomédiastin), des atélectasies, des infiltrats non systématisés et labiles (très évocateurs d'une étiologie aspergillaire). Les explorations fonctionnelles respiratoires (EFR) révèlent l'existence d'un syndrome restrictif associé à une perturbation des échanges gazeux alvéolocapillaires; ces anomalies sont tout d'abord transitoires (pendant et au décours des crises), puis deviennent permanentes et de plus en plus marquées. L'étude immunohistologique des lésions (lorsqu'elle est effectuée) révèle des aspects tout à fait analogues à ceux décrits pour le phénomène d'Arthus: dépôts d'IC activant le complément; richesse de l'infiltrat en polynucléaires neutrophiles; nécrose, puis évolution fibreuse. Le diagnostic repose essentiellement sur la mise en évidence de précipitines (anticorps précipitants) spécifiques de l'allergène incriminé dans le serum et dans le liquide de lavage broncho-alvéolaire. Enfin, en l'absence de traitement (qui doit être le plus précoce possible), elles évolueront vers une fibrose intersticielle progressive, et mortelle à plus ou moins long terme.

Il est certain que ces affections relèvent principalement d'une hypersensibilité de type III. Néanmoins, certains arguments permettent fortement de penser que participent aussi à leur pathogénie : des mécanismes dépendants des IgE (fréquente association à des réactions allergiques du type immédiat, respiratoires (asthme) ou non (urticaire) ; fréquente augmentation du taux des IgE sériques totales et spécifiques ; augmentation du nombre des mastocytes et de la concentration en histamine dans le liquide de lavage broncho-alvéolaire; augmentation du nombre des macrophages alvéolaires FceR-II+, probablement sensibilisés par des IgE) ; une réaction d'hypersensibilité retardée, rendant compte de certaines réactions granulomateuses ; enfin, une activation de l'immunité non spécifique (système du complément, macrophages alvéolaires) par les antigènes incriminés.

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